不知從何時起，“特應性皮炎”逐漸成為無數青少年的夢魘。
特應性皮炎是一種常見的慢性炎癥性疾病，主要表現為劇烈的皮膚瘙癢。
這種疾病多見于兒童及青少年時期，全球范圍內，約20%的兒童都會受到特應性皮炎的困擾，而成年人的患病比例則不足5%。
由于病因目前尚不明確，醫藥界逐漸將特應性皮炎治療的破局點，放到了整個免疫反應的過程中，并發現了IL-4Rα靶點。賽諾菲的度普利尤單抗由此而生。
實際上，作為二型炎癥的重要靶點，IL-4Rα單抗適應癥不僅是特應性皮炎，還可用于哮喘、慢性鼻竇炎、食道過敏等病癥。
這也讓度普利尤單抗前景無限。2017年，度普利尤單抗上市，2020年銷售額超過40億美金，2021年接近60億美金。
賽諾菲直接預計，隨著適應癥的不斷擴充，該藥的銷售峰值將超過100億歐元。
度普利尤單抗的巨大成功，使得不少企業爭相追逐IL-4Rα靶點。其中，康乃德的CBP-201和康諾亞的CM310因研發進度靠前、早期數據驚艷，備受矚目。
但創新藥研發向來不易。看似廣闊的藍海靶點，背后可能是層層荊棘。誰能脫穎而出呢？
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下一個百億美金重磅藥物
腫瘤之外，自身免疫市場也不容忽視。
自身免疫系統一大類疾病，它的機制十分復雜，涉及的細胞因子包括IL-12、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21、I型IFN、II型IFN相關因子等。
雖然目前獲批上市針對自身免疫病的抗體大約有20種，銷售額排名前三的藥物分別為阿達木單抗、尤特克單抗和地諾單抗，歷史最高銷售額分別為203.29億美元、79.49億美元和51.15億美元，涉及的靶點分別為TNFα、IL-12/IL-23和RANKL。
但面對復雜的發病機制，依舊能冒出不少重磅免疫靶點。比如，IL-4Rα靶點，這是Ⅱ型炎癥的重要靶點之一。
在人體內，輔助T細胞分為Th1和Th2兩種，分別導致Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同的免疫反應。
實際上，Ⅱ型免疫反應也不是一開始就是個反派。它最初是幫助人體攻擊病原體，但當這種攻擊過于強烈時，就會出現不分敵我，統統攻擊的情況，過強的免疫反應使人體自身受到傷害。
而在這一過程中，通風報信的IL-4（白細胞介素4）與IL-13（白細胞介素13）起到了很關鍵的作用。
IL-4會向輔助T細胞發信號，讓外周血和組織中的IgE（免疫蛋白E）和嗜酸性粒細胞水平增高，使得機體出現過敏反應；IL-13則向B細胞和單核細胞發信號，調節炎癥和免疫反應。
如果能阻斷IL-4和IL-13這兩個給Ⅱ型免疫反應通風報信的調節因子，便能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過強的免疫反應。
巧合的是，IL-13和IL-4作為配體要和相應受體結合才能發揮功能，它們倆結合的受體中都有IL-4受體α亞基。也就是說，IL-4Rα是Ⅱ型炎癥因子的重要通路。
那么事情就變得簡單了，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結合，IL-13和IL-4自然無從與受體結合，也就無法通風報信。
賽諾菲和再生元研發的IL-4Rα單抗，度普利尤單抗便是根據這一機制設計，并且效果非常不錯。
由于傳統治療方案多采用局部抗炎藥物，且副作用較大，難以長期使用。因此，度普利尤單抗上市后取得不錯的成績，2020年銷售額突破40億美元；2021年銷售額達59.4億美元，同比增長52.7%。
這主要得益于其全球市場擴張及適應癥拓寬。
度普利尤單抗獲批的首個適應癥，是特應性皮炎。但目前，其早已不局限于此。目前，度普利尤單抗有60多項臨床研究在進行中，包括慢性自發性蕁麻疹、兒科特應性皮炎、Type2型慢阻肺、嗜酸性粒細胞性食管炎（EoE）、大皰性類皰瘡、慢性誘導性蕁麻疹、慢性鼻竇炎等等。
雖然不少臨床可能會失敗。2月18日，賽諾菲和再生元宣布IL-4R抗體度普利尤單抗治療奧馬珠單抗耐藥后的慢性自發性蕁麻疹的三期臨床LIBERTY-CUPID（Study B），中期分析主要終點沒有達到顯著性差異，該臨床將終止。
不過，這并不會改變度普利尤單抗奔向百億美元的軌跡。2021年2月份，賽諾菲在“Capital Markets Day”曾預計，該藥的銷售峰值將超過100億歐元。
顯然，盡管TSLP、IL-13、IL-33不斷取得臨床突破，但IL-4R仍是Th2通路那顆耀眼的星。
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療效之爭
如果將IL-4R靶點競爭看成一場競賽，那么年收入近60億美元的度普利尤單抗早已成為領跑選手。
看似廣闊的藍海市場，實則更像是一場關于創新藥企的生死競速。那么，后來者們還有機會嗎？
答案是肯定的，想要在這場競賽中殺出重圍，創新藥企們只有一條路可以走——做出更具療效的同類產品。
如果創新藥企能夠將同類型產品做到Me better，甚至Best in class，那么其就會依靠療效方面的優勢，成功搶占市場。
尤其是對于很多與度普利尤單抗相同靶位的產品，Me batter更是他們走向成功的必備要素。
目前，在IL-4Rα單抗領域，我國的創新藥企康乃德和康諾亞走在研發前沿，臨床進度最快。其中，康乃德吃到了“me worse”的苦頭。
在臨床一期試驗中，康乃德的CBP201和康諾亞的CM310的臨床數據均明顯好度普利尤單抗，因此市場也一度將期待值拉高。
但隨著CBP201臨床二期數據的披露，康乃德股價一天之內暴跌61%，讓其從此前的Me better預期降至Me worse。
康諾亞暫時來看安全。其CM310的臨床二期數據仍明顯優于度普利尤單抗，幾乎與度普利尤單抗+激素的效果相當。
但受限于EASI-90（濕疹面積及嚴重程度指數改善90%）數據的欠缺，這讓市場對于CM310依然抱有一定的謹慎態度。
也有投資者擔心，在更加嚴苛的臨床三期試驗中，再次出現類似于康乃德的情況。
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臨床能力也很重要
從創新藥企新貴，到無人問津的冷門公司，康乃德僅用了一天時間。
無論是對于上市公司，還是資本市場的投資者，康乃德的案例都很有借鑒意義。它向市場揭示，臨床數據不僅跟產品本身有關，或許還跟臨床能力有關。
在最初發布臨床二期數據時，康乃德披露的信息較少。根據后來公布的具體數據，CBP201并沒有完全失敗，但康乃德給出的解釋還是暴露了自身臨床能力的問題。
1月5日，康乃德公布II期臨床詳細數據?？梢钥吹?，CBP-201各治療組的各項有效性終點都比不過度普利尤單抗。
康乃德給出的解釋是，公司臨床入組患者的特應性皮炎基線疾病嚴重程度，明顯低于dupilumab的SOLO1、SOLO2臨床試驗。
這導致該IIb期試驗在各個治療組中觀察到的EASI評分與基線的變化百分比，都較既往的IL-4Rα抗體3期特應性皮炎研究的結果更低。
簡單來說，康乃德認為是臨床設計而非抗體本身影響試驗結果。
也可以理解，特異性皮炎此類疾病安慰劑效應較強，入組患者病情輕或許難以做出顯著差異。
康乃德進一步表示，對于病情基線較高的患者，CBP-201有望在未來的研究中展現出更好的療效，并用中國亞組的分析結果論證這一說法。
根據臨床數據，相對于整體研究人群，中國亞組人群的基線更高，該亞組的結果顯示出CBP-201有更大的治療獲益。
其中，300mg Q4W（每四周給藥一次）組展現出與度普利尤單抗相當甚至更好的療效。
此前由于數據披露較少，市場一度懷疑300mg Q4W組沒做出顯著差異。但在數據披露后，這一組別卻成了康乃德反敗為勝的關鍵。只能說，世界過于魔幻。
即便真如康乃德所愿，未來還有可能實現更理想的臨床結果，但如今它已經難以再依靠只言片語打動資本市場了。
這也再次提醒我們，在創新藥的生死競速中，性能之爭很重要，這與產品本身有關，但與臨床能力也有較大聯系。
要贏下這場競賽，創新藥企需要做得更多、更好。
