10個問題，7分鐘看懂抗原檢測。
過去一周，上海微信群里除了曬菜籃、冰箱以外，出鏡率最高的是一個白色塑料長塊。
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將鼻腔取樣滴進長塊上的試紙上，紅色的橫杠就會由無至淺變深。一條杠是陰性，兩條杠是陽性，零條杠無效。
今天，上海再次展開核酸或抗原檢測。在此之前，上海浦西地區(qū)已有兩輪抗原檢測，作為核酸檢測之間的補充，篩查出潛在的陽性病例。
第二批浦西地區(qū)抗原檢測共計篩查超過1000萬人。目前上海浦東、浦南累計抗原檢測采樣超過1800萬人次。
在中國，抗原檢測作為區(qū)域核酸檢測的補充手段被使用。不止是上海，在香港、吉林新一輪的新冠疫情中，抗原檢測都發(fā)揮了相當大的作用。
3月22日，國家衛(wèi)健委發(fā)布了《區(qū)域新型冠狀病毒核酸檢測組織實施指南》第三版。和第一、二版有所區(qū)別的是，這一版要求推進“抗原篩查、核酸診斷”的監(jiān)測模式。
也就是說，核酸檢測結果依然是金標準，抗原檢測只是地區(qū)初步篩查的配合手段。
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在抗原檢測新政出臺的同期，試劑的準確度程度也備受關注。
盡管抗原檢測出結果只要15分鐘，彌補了核酸檢測需要長時間等待的短板，但因為抗原檢測的準確度比核酸檢測低，仍是新冠疫情防控下的配角。
那么，為什么抗原檢測的準確度比核酸檢測低？是技術問題么？未來抗原檢測又將如何發(fā)展？立方知造局將一一對這些讀者最關心的問題進行解答。
看完文章，你將發(fā)現(xiàn)：如今的抗原檢測賽道就像一個大型海選現(xiàn)場。萬孚生物、諾唯贊、華大基因等產(chǎn)品開始進入國內市場；九安醫(yī)療、東方生物、明德生物轉道出海業(yè)務，并與美國企業(yè)雅培和Innova同臺。不管卡司大小，對于所有參與者來說，這都是第一次。
新冠病毒就像一個桃子，由核和皮兩部分組成。
核酸檢測的原理是測定核里的物質，也就是COVID-19病毒內的遺傳物質（RNA）。核酸檢測里最常見的是熒光定量PCR法，它可以將新冠病毒里的RNA先逆轉錄為DNA，再進行復制與擴增。新冠病毒里的特異性序列會和探針反應，打上熒光標記。檢測人員會通過熒光信號的累積來確定樣本中的病毒含量。
這個擴增過程需要時間，因此等待檢測結果的時間一般在半天到三天左右。理想狀態(tài)下核酸檢測的準確率可以達到95%以上。并且核酸檢測需要借助PCR專業(yè)儀器，所以一般只能在實驗室完成。
而抗原檢測的對象是桃子的皮，也就是病原蛋白所在的位置，張文宏將其比喻為“病毒穿的衣服”。抗原檢測法的基本原理基于抗原和抗體的反應。現(xiàn)在市面上流行的膠體金法，就是在檢測線上放置膠體金標記的抗體，只要抗體識別到樣本中新冠病毒抗原的侵入，就會顯色。
打個比方來說，新冠病毒的檢測方法就像打獵：
核酸檢測是通過偵察搜索的方式確定獵物的位置；而抗原檢測是通過陷阱觸發(fā)的那一記“咔噠”聲，從而確定獵物的存在。
目前我國已經(jīng)批準的抗原檢測試劑的敏感性約為75%-98%，低于核酸檢測。原因在于：抗原檢測沒有擴增步驟，如果樣本中的病毒含量不高或取樣不成功，樣本中的少量標志物可以通過擴增的方式被核酸檢測捕獲，卻可能被抗原檢測遺漏。簡單來說，如果獵物的體重夠輕，那它就沒法啟動陷阱的開關。
抗原檢測也有著一些顯著優(yōu)勢：比如反應時間短，普遍低于15分鐘。操作也很方便。抗原檢測從上世紀七十年代就被用于各領域。如生活中常見的早孕試紙，就是利用了這一技術，通過檢測尿液中的人絨毛膜促性腺激素來判斷是否懷孕。
各新冠病毒檢測方法對比
當我們已經(jīng)了解到：新冠病毒檢測的不同方式，是綜合了準確度、效率、可普及度等因素的選擇后，我們在分析抗原檢測的適用場景時，就必須要考慮各時各地的適用條件。
3月18日，在吉林省疫情防控工作新聞發(fā)布會上，臨床檢驗中心主任佟學穎給出了抗原檢測主要適用的三種人群：
第一種是到基層醫(yī)療衛(wèi)生機構就診并伴有發(fā)熱癥狀的人員。
這是考慮到吉林省當?shù)氐尼t(yī)療條件：從基層醫(yī)療衛(wèi)生機構類別來看，當?shù)財?shù)量最多的是村衛(wèi)生室和診所、衛(wèi)生所、醫(yī)務室、護理站，數(shù)量之和占據(jù)各市基層醫(yī)療衛(wèi)生機構的90%以上。而全省可提供核酸檢測服務的只有36家。在專業(yè)程度、人力資源、以及采樣條件較弱的情況下，抗原檢測是初篩的最優(yōu)選項。
第二種是隔離觀察人員。
這部分人群里包括密接者和封控區(qū)的居民。目前，吉林省已累計調撥抗原檢測試劑盒4000多萬人份，占總人口的六分之一。而截至3月26日，吉林全省實際在用核酸檢測的總產(chǎn)能為100.69萬管。由此可見，疫情涉及人員的龐大規(guī)模，決定了易得性成為檢測手段的重要選量指標。
第三種是有抗原自我檢測需求的社區(qū)居民。
醫(yī)保局規(guī)定，現(xiàn)階段抗原檢測不得高于每人次15元。而在4月2日新出臺的檢測降價政策中，核酸檢測單人單檢的封頂價為28元。抗原檢測的低廉價格，也是在鼓勵市民們在官方監(jiān)測之外做出疫情的自我防范。
以上適用人群遵循的是《新冠病毒抗原檢測應用方案（試行）》中的條例，也就是說：這一標準適用于全國大部分地區(qū)的醫(yī)療網(wǎng)絡條件以及疫情“清零”要求。而上海因為自身情況的些略差異，在保留這一標準的同時也做出了輕度調整。
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差異主要在于第一類適用人群：上海市衛(wèi)健委表示，到發(fā)熱門診就醫(yī)一定要做核酸，不能用抗原檢測替代。這是因為在上海具有核酸檢測能力的機構更加普遍。目前上海全市已有156家核酸檢測機構，是吉林省的5倍。
也就是說，上海抗原檢測的適用人群主要集中在第二、三類。
目前上海市使用抗原檢測的動因有二：
一是追求篩查速度。特別在目前所處的疫情快速上升期，抗原排查必須和核酸確診同步進行。
二是偵測人群中的無癥狀感染者。在上海的患者新增人數(shù)中，高達98.5％是無癥狀感染者，遠遠高出吉林的50%。有些感染者不會主動去衛(wèi)生機構就診，這也使得社區(qū)的抗原檢測能夠覆蓋到醫(yī)院核酸檢測無法觸達的患者。
抗原檢測的手段，本來就是生發(fā)于自身的靈活性。因此，它能應用的范圍和解決的問題，也會根據(jù)對象情況的不同，而存在不同程度的變形。
上海本輪疫情的新冠病毒分型為奧密克戎變異株BA.2亞型，這種進化分支具有隱匿性強、發(fā)現(xiàn)難、傳播力強等特點。根據(jù)研究，BA.2的傳播率比原始的奧密克戎高出約30%。
這些特點，使得可能感染人群很難再通過“就醫(yī)-檢測-確診”的手段進行勘察，而必須通過大范圍的排查來定位。在這種環(huán)境下，便宜、方便、快速的特點，使得抗原檢測成為重要的補充方案。
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一個冷知識：新冠核酸檢測的開發(fā)，比抗原檢測要簡單得多。
2020年1月，世衛(wèi)組織正式簽約，委托制藥公司生產(chǎn)COVID-19核酸檢測試劑。而八個月以后，第一個抗原檢測試劑才通過批準，走的還是應急使用列表程序。
核酸檢測開發(fā)的核心在于查找新冠病的特異性序列，然后針對這些序列設計引物探針，最后再做性能驗證。以華大基因在大流行初期的試劑盒開發(fā)舉例，從確定病毒的基因序列到完成試劑盒的初步研發(fā)，僅用了70多個小時。
相比之下，抗原檢測的試劑盒開發(fā)較為復雜，耗時至少在兩三個月。
上文提到，抗原檢測的技術在上世紀七十年代就已經(jīng)出現(xiàn)，并且有著傻瓜式的操作流程。對使用者簡單的抗原檢測，為什么對科學家們反而不簡單了呢？
每一種抗原檢測，都需要抗原特異性的抗體制備，而這在大流行早期是很難獲得的。由于新冠病毒和SARS病毒的高度相似性，早期抗原檢測開發(fā)主要依賴于針對SARS病毒蛋白的抗體。研發(fā)抗原檢測試劑的過程，其實是一個比較、篩選、測試各種抗體與病毒抗原的結合作用的過程。結合作用越強，檢測就越準確。
打個比方來說，核酸檢測技術的研發(fā)，就好像是為一雙腳做一雙新鞋；而抗原檢測試劑的研發(fā)，則是在一堆鞋子里，選一個最符合腳碼的。后者往往比前者更需要耐心。
東方基因抗原檢測試劑盒圖源：公司官網(wǎng)
3月13日，首批抗原檢測試劑盒上線美團買藥、百度健康商城、天貓健康。雖然商品還處于預售狀態(tài)，但這似乎預示著，居民自測的時代可能快來了。
開放居民自測，就是全面開放抗原檢測的市場。這回，難的不是科學家，而是供應商了。
抗原檢測的顯色試紙對于檢測區(qū)抗體活性、樣本流經(jīng)檢測區(qū)速度要求很高，這就對試劑核心原料的品質提出了更高要求。而在技術之外，還橫亙著產(chǎn)能這一道檻。
目前，很多國內的生產(chǎn)商為了追趕這一輪的疫情需要，已經(jīng)拼出去了。3月末，明德生物為了擴產(chǎn)，新增了一片2萬平方米的凈化廠房，從選廠、設施及原輔料進廠到試產(chǎn)，只用了2天時間。
在這種產(chǎn)能飽和的情況下，如果完全放開居民自測的市場，雖然會引來資本和技術的快速涌入，但也可能招致生產(chǎn)質量與行業(yè)監(jiān)管等諸多問題。抗原檢測由于本身就在結果準確度上存在不穩(wěn)定性，這也會給劣質產(chǎn)品以市場空間。
目前，由于極其便宜甚至免費的價格，澳大利亞、英國等國家的抗原檢測試劑盒已經(jīng)脫銷，不少藥店都處于等待補貨的狀態(tài)。同時，由于新冠檢測的公共衛(wèi)生屬性，定價必須要考慮到市場需要和國家規(guī)劃的平衡。特別是在疫情的恐慌心態(tài)下，如何在允許居民自由購買的前提下，維持公共醫(yī)療機構的供給與庫存，仍需要一個各方討論決議的過程。
目前，抗原檢測試劑盒屬于四類藥的監(jiān)管領域，也就是退燒、止咳、抗病毒、抗感染類藥物。最近兩年，全國各地區(qū)正在加大四類藥銷售的監(jiān)管力度。很多城市都要求消費者進行購藥登記，并督促藥店建立自己的售藥臺賬，對出售藥品的名稱、數(shù)量逐一進行記錄，以便明確每一粒藥的來源與流向。
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準確度問題，是抗原檢測永遠的痛點。
奧密克戎的特點也使得這一痛點被放大了。奧密克戎病毒的潛伏期相對較短：短則1天，平均3天，最長要6-7天左右。也就是說，患者發(fā)病的時間提前了。對于這些患病人群來說，抗原檢測的可參考價值不高，因為抗原檢測無法對患病早期的低含量病毒進行充分反應。
準確度問題不僅使抗原檢測基本絕緣發(fā)病人群，也使得它在低流行區(qū)域的適用性備受質疑，特別是其中的“假陽性問題”。
這是因為抗原檢測的敏感性和特異性均低于核酸檢測。
敏感性對應的是不漏檢的概率，如果100個陽性結果中，抗原檢測能夠檢出97個陽性，這款抗原檢測產(chǎn)品的敏感性就是97%；特異性對應的則是不誤診的概率，如果抗原檢測檢出的100個陽性結果中，有3個是假陽性，那么它的特異性就是97%。
也就是說：面對同一群人，低敏感性使得抗原檢測能夠測出的真陽性患者比核酸檢測少，低特異性使得抗原檢測報告的假陽性患者比核酸檢測多。
我國已經(jīng)批準的抗原檢測試劑的敏感性在75%-98%，特異性是95%-99%之間。在疫情趨勢平緩的時期，中國大部分地區(qū)人群的患病率低于百萬分之一，如果將敏感性85%、特異性97%的試劑盒，用于千萬人口的城市做篩查的話，會得到30萬個陽性，但這30萬個陽性里可能只有9個是真的。
于此同時，核酸檢測技術也在迎頭趕上，誓將補上速度的短板。核酸檢測中的PCR擴增反應時長長達兩個小時，而思路迪公司的一項新技術將這一關鍵步驟縮短至30分鐘。3月16日，這一試劑盒已經(jīng)通過藥監(jiān)局的優(yōu)先審評審批程序獲批上市。
當核酸檢測弱勢項在慢慢拉近與抗原檢測優(yōu)勢項的距離時，未來抗原檢測的發(fā)展方向還尚顯含混。
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新冠抗原檢測的相關產(chǎn)業(yè)鏈包括：上游原材料（包括NC膜、包材等）；中游產(chǎn)品生產(chǎn)制造；下游終端銷售（藥店、檢驗機構、醫(yī)院等）。從上中下游毛利率來看，上游毛利率為90%，中游為60%-70%，下游為50%-60%。
其中關注度最高的、也是直接和消費者接觸的，就是中游的生產(chǎn)企業(yè)和它們的產(chǎn)品。
3月12日，首批的5款抗原檢測試劑盒，和30款核酸試劑盒相比還顯得相當小眾。而截至4月4日，國家藥監(jiān)局已批準的抗原檢測試劑產(chǎn)品就達到了24種，強烈的救急需求不言而明。
國內獲批的代表公司有萬孚生物、諾唯贊、華大基因等，而海外獲批的企業(yè)有九安醫(yī)療、東方生物、明德生物等。在這些公司里，一些公司產(chǎn)品同時擁有海內外的認證資質，但也有一些只取得了其中一項。鑒于海外的復雜審批流程，只在國內獲批的產(chǎn)品比較好理解。
九安醫(yī)療是第一批出海的抗原檢測企業(yè)，看中了海外市場抗原檢測市場的空缺。在這種情況下，去年11月，九安醫(yī)療得到美國食藥監(jiān)局（FDA）授權，抗原試劑盒獲得應急使用授權（EUA）。在當時情況下，公司必須保證現(xiàn)有訂單的穩(wěn)定履行，再進軍內地市場。
由此可見，在產(chǎn)能相當緊張的情況下，抗原檢測企業(yè)已有的市場布局將決定它對于新興市場的優(yōu)先級排序。
同時，獲批名單還將在未來快速增加。而上海作為目前疫情嚴重的地區(qū)，在4月1日也收獲了本土第一個獲證的新冠抗原檢測產(chǎn)品。芯超公司正是在這輪疫情爆發(fā)后做出迅速響應，結合上海衛(wèi)健委等部門的力量，用半個月的時間完成了研發(fā)、測試、藥監(jiān)局及歐盟CE認證等一系列程序。
今后，像上海芯超這樣應地方疫情變化而作為的抗原檢測企業(yè)，將會越來越值得期待。地方性企業(yè)的有生力量和機動能力，將直接解決大規(guī)模抗原檢測的運輸成本和物流封控問題，為及時的全民檢測提供保障。
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1月15日開始，美國政府正式實施新冠快速測試計劃。政府免費向民眾發(fā)送抗原試劑，月需求量達到26億劑，涉及的采購金額超百億元美金。
這背后有美國政府和保險公司的協(xié)定做支撐。私人健康保險公司將被要求為參保人每月支付8次家庭新冠檢測。美國民眾可以在保險項下免費購買家庭檢測試劑，也可以提交檢測收據(jù)報銷。
另外兩個因向公眾廣泛提供免費或低成本測試的國家是英國和德國。在英國，公民每天最多可申請7 次免費抗原檢測，試劑盒會送貨上門。在德國，抗原檢測獲得了大量補貼，在許多雜貨店可以找到不到1歐元的抗原檢測產(chǎn)品。
然而，在這些國家的疫情防控中，抗原檢測似乎并沒有為疫情帶來任何扭轉局勢的改善。
去年秋季，英國和德國沒能限制病毒在社區(qū)傳播，本土病例的快速上升早于奧密克戎的興起。日本的抗原自測直到去年九月份才開放，在此之前藥店被禁止銷售醫(yī)療級抗原檢測試劑盒。但日本在新增感染者的數(shù)據(jù)上較英德而言表現(xiàn)更好，這可能和當?shù)氐母咭呙缃臃N率有關。
和大部分行業(yè)的發(fā)展歷程不同，國產(chǎn)抗原檢測試劑盒一上來走的就是出口路線。
英、美等國的抗原檢測市場放開早于中國，它們對抗原檢測市場的倚重程度也遠遠大于國內。目前，在很多西方國家，“家庭自檢+居家隔離”的方案正在被大規(guī)模實踐。今年1月，英國宣布抗原檢測呈陽性的無癥狀感染者無需經(jīng)核酸檢測確診，可直接開始居家隔離。
在中國，抗原檢測有核酸檢測為其兜底；而在國外，抗原檢測獨立支撐醫(yī)學指導建議的比重正在擴大。因此，就像是配角一下子成為主角，人們對它的要求和期待也在無形間上升了。
人們都希望抗原檢測產(chǎn)品能夠有完美的演出，然而這種要求即便對職業(yè)演員而言，也太過苛刻。
在國內國外的抗原檢測試劑盒性能上，兩者沒法在表現(xiàn)上做出比較。因為目前雙方都無法克服試劑靈敏性的搖擺區(qū)間問題。出錯、叫停、換角的故事每天都在上演。
第一批美國食藥監(jiān)局批準的15個抗原自測試劑盒生產(chǎn)商中，包含九安醫(yī)療、艾康生物、東方生物三個中國面孔。
美國兩大抗原試劑廠商雅培和Innova，都曾因為一些事故而受到市場輿論的影響。
其中，雅培在去年6月15日被報道抗原新冠試劑在愛爾蘭調研中，只能檢測出50%的無癥狀新冠患者。而它最大的競爭對手Innova也因為相似問題，在5月中旬起被東方生物的產(chǎn)品替代，成為在英國使用的主要試劑盒。
Innova抗原檢測試劑盒 圖源：Innova官網(wǎng)
就像抗原檢測試劑的研發(fā)是一個試錯的過程——目前，整個全球的抗原檢測市場也在不斷試錯，各國政府都在對各項產(chǎn)品進行著快速的測驗和更換。
這場大型海選的入場券并不難拿，但如何能做到趨近完美，則需要企業(yè)擁有膠體金制金技術及標記技術、抗原抗體等免疫學技術，以及工藝優(yōu)化技術等。
對于中國企業(yè)來說，同樣是一個值得努力的方向。
新冠抗原檢測屬于IVD行業(yè)，也就是體外診斷。實際上，直到新冠疫情暴發(fā)前夕，國內IVD試劑原料長期被海外品牌高度壟斷。2019年，國內IVD原料市場的進口產(chǎn)品市場份額高達88%。而疫情期間IVD核心原料出現(xiàn)短缺、斷供和漲價現(xiàn)象，既暴露出供應鏈安全問題，更錘煉了國內供應商的產(chǎn)品能力。
這一次的抗原檢測技術考驗也是如此，短時的效果表現(xiàn)也許并不那么重要——重要的是研發(fā)和供應能力能夠在不斷的回爐重造中得到進步，從而突破國產(chǎn)IVD的整體瓶頸局面。
當前，中國抗原檢測的市場約為100億元。長期視角下，抗原檢測市場規(guī)模可以達到2700億元，新冠抗原檢測的應用場景將集中在長期的靜態(tài)自測以及短期的動態(tài)大規(guī)模檢測。
按照2020年中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒的信息測算，中國抗原檢測需求中，18.3%來自于基層衛(wèi)生機構診療。
從2021年以來，我國確診和疑似及無癥狀人群月均量約在2500人左右，對應8.3%的抗原檢測需求，而市場中83%的份額來自居民居家自檢。
可以說，目前中國抗原市場的空間主要依賴中國人口的龐大基數(shù)，以及隨之伴生的龐大自測使用者。
很多人認為未來抗原檢測是一個千億市場，基于的也是這一條件。但在這之上，市場的快速膨脹還依托另一層假定：那就是未來抗原檢測的滲透率，能夠參考疫苗接種率的80%；單人抗原檢測的頻率，能夠參考當前行程碼14天追溯期，達到每月2次。在這種情況下，每年需要269億人次的自測，由此計算得出自測中國市場規(guī)模為2688億元。
因此，中國的抗原檢測市場能成長到什么程度，取決于堅守“動態(tài)清零”大前提下，疫情變化下帶來的政府防疫政策變化。
圖源：新華社
一項新產(chǎn)品誕生后，從業(yè)者們不僅要夯實自己的優(yōu)勢領域，同時不斷明晰自己的技術邊界。
這是一個行業(yè)、技術、資本逐漸找到定位的過程。比如無人機的歷史，最早可以追溯到二戰(zhàn)時期的軍事轟炸機器。這項技術解決了當時飛機作戰(zhàn)的操作成本問題，但由于機身、精度、和制造水平的限制，無人機進入物流、植保、測繪等商用領域都是十分晚近的事情。
對于如今的抗原檢測技術而言，認清自己的做配地位，同時慢慢磨礪做主角的實力，也許是一種不錯的選擇。
