驕傲的Paxlovid，最終在醫保目錄談判中鎩羽而歸。短短五天后，勁敵默沙東新冠口服藥物莫諾拉韋全力征戰中國市場。
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戰爭狼煙已起。
先聲藥業、君實生物、開拓藥業等一眾國內藥企攜新冠口服藥物在臺下磨刀霍霍。一時間，似乎已經能看到新冠口服藥物百花齊放的曙光。
鏡頭拉回到1月8日，中國醫保局一改往日常態，在結束當晚親自辟謠稱Paxlovid因生產企業輝瑞投資有限公司報價高未能成功，阿茲夫定片、清肺排毒顆粒談判成功。
國家醫療保障局醫藥管理司負責人表示，雖然Paxlovid未能通過談判納入醫保目錄，但《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中的所有治療性藥物，包括Paxlovid、阿茲夫定片、莫諾拉韋膠囊、散寒化濕顆粒等，醫保都將臨時性支付到2023年3月31日。在此期間，新冠病毒感染的參保患者使用這些藥品均可享受醫保報銷政策。
早前就有消息稱，Paxlovid已被臨時納入一些地方醫保支付范圍，醫保支付價已由2300元每盒下調至1890元每盒（共30粒），在上海社區醫院使用臨時醫保后，患者購買Paxlovid僅需自付189元。但在新冠疫情乙類乙管，多地迎戰感染高峰的情況下，輝瑞的Paxlovid在市場上一藥難求，部分黃牛已經炒到了數萬元高價。
在與醫保這個超級支付方失之交臂、勁敵莫諾拉韋來勢洶洶的情況下，Paxlovid能否繼續它的神奇？國產新冠口服藥能否順利搶占窗口期，在保障民眾的用藥需求的同時收獲實利？
Paxlovid未納入中國醫保消息似乎也很快傳導到了二級市場。美國當地時間1月9日，輝瑞在參加醫保談判后的第一個交易日，股價出現小幅下跌，輝瑞首席執行官艾伯樂給市場注射了一針穩定劑。
“雖然Paxlovid未能納入醫保目錄，最終可能只向中國的私人市場銷售。但這直到4月，不會對公司在中國的業務產生影響。”當日他在摩根大通醫療保健會議上如此判斷，發言頗有好藥不愁賣的自信。
事實上，Paxlovid在2022年前三季度就已為輝瑞帶來了171億美元（約合1160億人民幣）的銷售額。美國杜克大學全球健康創新中心數據顯示，截至1月6日，澳大利亞、歐盟、法國、德國、意大利、日本、新西蘭等國家已經向輝瑞訂購大約4818.7萬療程的Paxlovid。
圖源：杜克大學全球健康創新中心數據
隨著新冠病毒的毒性降低，美國獨立非盈利機構ICER在12月發布專項評估報告稱，目前沒有服用Paxlovid的患者住院率僅為0.96%，即使在此背景下，Paxlovid當前價值仍在563美元至906美元之間（約合3820至6160元人民幣）。多個國家的采購價也均在這一范圍之內，這一價格遠高于國內醫保支付價。
以上種種給了輝瑞面對中國醫保談判時的籌碼與底氣，但中國強勁的需求量其實很可能成為支撐Paxlovid后續業績的“星辰大海”。
作為一個人口基數龐大的國家，中國亟需有效的藥物來控制中重度病情的患者數量，防止醫療系統被擊穿。國家衛生健康委醫政司司長焦雅輝在1月6日的吹風會上介紹，目前全國多數的省份和城市正在度過感染高峰，新冠相關重癥發病人數持續增加。即將到來的春節，也將加劇新冠疫情感染。
而無論從臨床試驗數據、真實世界研究、入組人數、安全性來看，Paxlovid是全球率先附條件批準用于伴有重癥高風險因素的輕至中度新冠感染者，用于降低重癥和死亡率，并且到目前為止在臨床上仍然是最有效的小分子口服藥物。
美國國立健康研究所早在2022年4月就已將Paxlovid列入治療指南，推薦使用該藥物治療輕中度癥狀高風險的老年患者和存在潛在疾病進展危險的患者。
療效或是Paxlovid面對自費市場的最大砝碼，對于有一定經濟基礎的患者人群，仍在不吝千金、窮盡各種方法搶購該藥，甚至有黃牛報出近5萬元的高價，火熱度可見一斑。
坐擁廣闊的海外市場、令人信服的臨床療效、極高的知名度，即便自費，Paxlovid在新冠口服藥市場仍能吞下不小的蛋糕。
進醫保無望后，Paxlovid仿制藥被認為是提高藥物可及性的一大關鍵。
路透社在1月6日報道稱，中國正在與輝瑞公司就新冠藥物Paxlovid的仿制藥進行談判，國內一些藥企有望得到授權生產和銷售Paxlovid的仿制藥，許可交易條款最快可能敲定在1月22日。浙江華海藥業已經與輝瑞簽署協議，生產僅供中國內地使用的Paxlovid，石藥集團也參與了協商。
正當人們將期待投諸于仿制藥之中，艾伯樂則潑滅了民眾期待的熱火。他在當地時間1月9日公開表示，“輝瑞沒有與中國有關部門就授權Paxlovid的仿制藥在中國使用進行談判。”
圖源：CNBC
否認仿制藥傳聞之后，艾伯樂稱輝瑞正與中國的一個合作伙伴合作，今年上半年開始在中國本地化生產新冠口服藥Paxlovid，但該合作伙伴尚未開始生產，預計很快就會啟動。“即使在未來3——4個月實現在本地投產的目標，我也不會感到意外。”他補充道。
事實上，Paxlovid的本土化生產一直在緊鑼密鼓籌備著。
作為雙成分的抗病毒口服藥，Paxlovid主要由奈瑪特韋/利托那韋組合而成。奈瑪特韋為抗擊新冠病毒的主力軍，通過抑制3CL蛋白酶，阻滯新冠病毒“功能蛋白”的合成，從而抑制病毒的復制。然而這一藥品極易被酶CYP3A4快速降解。利托那韋則相當于“最佳輔助”，其并無抗新冠病毒作用，而是通過抑制CYP3A4的活性，以幫助對抗新冠病毒，保證治療效果。
奈瑪特韋的生產一直是橫亙在藥企面前的難題，美聯社報道稱，生產Paxlovid（主要是奈瑪特韋）像搭積木，關鍵原料都在不同地區，制造商涉及超10個國家的20多個地點，生產周期最初需要9個月，之后縮短至7個月。
生產步驟繁瑣，上游原料也有諸多瓶頸。2022年8月18日，輝瑞選擇與A股原料藥龍頭華海藥業牽手，華海藥業將在協議期內（5年）為輝瑞在中國大陸市場銷售的新冠病毒治療藥物Paxlovid提供制劑委托生產服務。在協議期間，輝瑞將向華海藥業提供奈瑪特韋原料藥與利托那韋制劑，華海藥業負責奈瑪特韋制劑生產，并完成組合包裝。
至于最佳輔助利托那韋，輝瑞將目光投向了歌禮制藥。歌禮制藥在這一領域耕耘已久，其擁有中國生產的通過生物等效性研究獲批上市的利托那韋口服片，2021年9月已獲國家藥監局批準上市。產能也頗為亮眼，歌禮制藥曾在2022年3月宣布利托那韋口服片年產能擴大至5.3億片。
同年10月，雙方一拍即合，歌禮將非排他性地授權輝瑞中國在中國大陸使用歌禮的利托那韋片部分注冊資料用于新冠藥物Paxlovid，并為輝瑞中國在中國大陸生產和供應利托那韋片，協議有效期為5年。
本土化生產箭在弦上，華海藥業在互動平臺自信滿滿表示，公司正積極配合輝瑞加速推進Paxlovid本土化項目的各項工作，以保障Paxlovid在中國市場的充足供應。不過生產場地變更之后，Paxlovid何時通過CDE的本土化生產批準將成為關鍵變量之一。
受限于產能、禁忌證過多以及需要感染五天內立即服用等原因，Paxlovid注定無法獨攬中國新冠口服藥市場。
嗅到金錢香味的藥企們，業已瞅準了時機大展拳腳。
1月10日，天津市醫藥采購中心公布默沙東的莫諾拉韋膠囊首發報價為1500元/瓶，40粒/瓶，在美日韓等主要國家的價格為712美元。
作為全球首款獲批口服抗新冠病毒藥物，莫諾拉韋的故事以高光開頭，因療效略遜一籌，最終銷售額節節敗退，屈居于Paxlovid之下。
它與Paxlovid適應證基本一致，均用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染患者。此次以低于Paxlovid的價格進入中國市場，莫諾拉韋或許能扭轉競爭頹勢。
客觀上它也具備“天時地利人和”等諸多要素。就時機而言，莫諾拉韋已于11日通過首次進口的藥品檢驗，預計本周五（1月13日）在國內上市，或將迎戰第二波新冠感染小高峰，包括蘇州在內的多地政府已向默沙東發函，請求協助緊急采購默沙東新冠口服藥拉韋膠囊。
從供應而言，默沙東已與國藥集團展開莫諾拉韋的生產技術許可談判，以便國藥集團未來可以在中國境內生產和供應該藥物。國藥控股副總裁蔡買松10日接受媒體采訪時透露，1月4日凌晨首批莫諾拉韋已到達上海外高橋保稅區倉庫。“數量在幾十萬盒，現在每天都在陸續到貨，后續也會持續進貨。”他補充道。
不難看出，為了搶占新冠口服藥市場的窗口期，默沙東與經銷商國藥均做出了充足的準備。國產新冠口服藥也加快了步伐，與具備明星光環的Paxlovid決戰，似乎已成為后來者們吞噬市場份額的必經之路。
“3CL蛋白酶抑制劑1類創新藥GST-HG171（擬定中文通用名“泰阿特韋”）聯合利托那韋（合稱“泰中定”）取得階段性進展，且療效優于輝瑞的3CL蛋白酶抑制劑——Paxlovid。”1月9日，廣生堂的一紙公告讓股價連漲兩天，盤中一度大漲15%。
在公告中，廣生堂聲稱泰中定新冠患者核酸轉陰時間明顯優于陽性對照Paxlovid及安慰劑對照，同時安全性和耐受性良好，因此有了市面上“療效優于Paxlovid”一說。
但對基礎病患者及重癥患者的治療效果卻難覓蹤影，實驗人數也略顯單薄，此次IIT研究中，研究數據僅來自廣州醫科大學附屬第一醫院、深圳市第三人民醫院在一個多月招募的61例新冠患者。
在業內人士看來，這或許只能是非常初步的探索。想要搭上新冠肺炎的順風車，廣生堂仍有較遠的路要走。
因與Paxlovid做頭對頭PK一戰成名的旺山旺水／君實生物的VV116，由有關地方組織統一安排，自1月9日開始在上海7家醫院以“同情用藥”的形式用于治療新冠病人。
自2022年5月份該藥品公開進展變成了公開處刑，VV116便飽受爭議與質疑。十多天前，權威期刊《新英格蘭醫學雜志》發表了君實生物VV116相關3期臨床研究數據，一掃質疑陰霾。
結果表明，對于有高危因素的輕中度新冠肺炎成人患者，在至持續臨床康復時間方面，國產VV116非劣于Paxlovid，且不良事件更少。不過國家監管部門認為還需要更多的數據支持，VV116上市仍需等待。
率先獲批的阿茲夫定則成為“全村的希望”，其獨家商業化合作方復星醫藥此前對媒體表示，阿茲夫定片已在全國31個省份完成醫保掛網，掛網價為270元/瓶，現已覆蓋全國2000多家醫院。
在接連被納入第十版《新型冠狀病毒感染診療方案》與醫保目錄，頗有喜慶氛圍，出手也極大方。1月9日，真實生物聯合復星醫藥向中國農村地區捐贈價值1億元人民幣的新冠口服藥阿茲夫定。這批藥品將分階段捐贈至中西部農村地區，覆蓋180個縣。
開拓藥業的普克魯胺、先聲藥業的SIM0417、眾生藥業的RAY1216等藥物均在摩拳擦掌，搶占新冠藥物市場的窗口期。正如國家醫保局1月6日晚發布的《新冠治療藥品價格形成指引（試行）》，企業可以自主定價，但需根據生產經營成本、市場供需和臨床價值來制定價格。可以預見，后續上市的新冠口服藥利潤將不會太高。
對于國產新冠口服藥而言，時間極其珍貴。隨著未來競爭對手越來越多，定價也愈將透明化，如何以臨床價值搶占市場成為當下重要命題。P藥對于醫保國談的矜持，恰能說明這一點。
參考資料：
1.https://www.cnbc.com/2023/01/10/pfizer-ceo-says-there-will-be-no-generic-paxlovid-for-china.html；
2.Launch and Scalefaster ：COVID-19 THERAPEUTICS https://launchandscalefaster.org/covid-19/therapeutics；
3.Tom Murphy：EXPLAINER: Why Pfizer needs time to make COVID-19 treatment 2022-3-2 https://apnews.com/article/coronavirus-pandemic-science-business-health-medication-2f84fdd8eab845606d05f7f9d1fe3e0b
