阿茲夫定暫無 III 期數據正式見刊，臨床用藥該注意什么？

來源：36kr時間：2023-01-16 08:12:10

最近，國產新冠口服抗病毒藥物阿茲夫定正逐漸在臨床鋪開，被越來越多醫生和患者選擇。目前，阿茲夫定的相關研究進展如何？臨床應用中，又該注意哪些問題？

(資料圖)

抗艾滋病毒口服藥，對新冠有效嗎？

2022 年 7 月 25 日，國家藥監局附條件批準河南真實生物科技有限公司阿茲夫定（azvudine）片增加治療新冠病毒肺炎適應癥注冊申請，可用于治療普通型新冠肺炎成年患者。

國家藥監局官網截圖

在此之前，阿茲夫定是一款被附條件批準應用于成年HIV-1 感染患者的口服雙靶點核苷類抗病毒藥物，在體外對 HIV、HCV、EV71 和 HBV 等具有顯著和廣譜的抗病毒作用，并在治療 HIV 感染的 II 期臨床試驗展現出良好的療效和安全性。

新冠病毒是一種典型的包膜單鏈陽性 RNA 病毒，RNA 合成需要以核苷和核苷酸為原料。核苷類抗病毒藥物可以通過模仿天然核苷進入宿主細胞，再通過激酶的催化作用轉化為三磷酸核苷，并在病毒 RNA 合成過程中嵌入病毒 RNA 中，導致病毒 RNA 鏈合成終止，以此來抑制病毒的復制。

基于以上理論，自 2020 年開始，研發團隊開始探索阿茲夫定用于治療新冠的可能性。

一項納入 20 名輕度和普通新冠患者的隨機對照臨床試驗顯示，阿茲夫定治療組首次轉陰的平均時間為 2.6 天，短于對照組的 5.6 天；阿茲夫定治療組沒有不良事件發生，對照組有 3 起不良事件報告。

另一項同情用藥的隨機單臂臨床試驗表明，口服阿茲夫定治愈了所有 31 名新冠患者，核酸轉陰時間為 3.29 ± 2.22 天，5 名患者出現輕微和短暫的頭暈、惡心。

可以看到，在小樣本研究中，阿茲夫定初步展現出一定潛能。不過，想要科學地評價一款藥物的有效性，III 期臨床試驗不可或缺。

最近，阿茲夫定在巴西進行的兩項 III 期臨床試驗結果以預印本形式發布論文，分別針對輕癥（mild）和中癥（moderate）新冠感染者。

有媒體報道稱，兩項研究證實阿茲夫定「可顯著縮短輕、中度 SARS-CoV-2 感染患者的核酸轉陰時間、加快病毒消除、顯著降低病毒載量、減輕患者癥狀、縮短病程，且安全性良好、對患者肝腎功能無顯著影響，安全有效。」

兩篇預印本論文分別講了什么？

一項研究未達主要終點，主要差異為縮短核酸轉陰時間

先來看輕癥研究。共納入 321 名 18～65 歲患者，最終 281 名成功完成治療。

其中，143 人為阿茲夫定組，每日服用 5mg 阿茲夫定+基礎治療；138 人為對照組，服用安慰劑+基礎治療。在整個治療期間，患者每 48 小時接受一次核酸檢測分析，CT 值 ≤37 被認為是陽性。

研究的主要終點結果顯示，在臨床改善方面，參考 WHO 臨床進展量表，阿茲夫定組在臨床出院時得分為 1 的比例為 2.0%，98% 的得分為 0；與安慰劑組在出院時得分為 1 的比例是 2.2%，97.8% 的得分為 0。二者之間沒有統計學差異。

也就是說，這項研究沒有達到設置的主要終點。

WHO 臨床進展量表（圖源：參考資料 1）

圖源：媒體報道配圖

研究還關注了不同治療組的核酸轉陰時間，結果表明，首次轉陰時間安慰劑組為 8.27 天，阿茲夫定組為 5.55 天（p<0.001）；第二次轉陰時間安慰劑組為 9.40 天，阿茲夫定組為 6.7 天（p<0.001）。

圖源：參考資料 2

研究因此認為，盡管兩組之間的最終癥狀改善得分沒有顯著差異，但阿茲夫定組出院（即連續兩次核酸陰性）所需的時間明顯更短。

再來看中癥研究。共納入 180 例患者，172 例完成治療，7 人因疾病進展轉入 ICU，1 人在完成治療前退出。

172 人中，89 人在阿茲夫定組，83 人在對照組。觀察手段和輕癥研究相似，不過，中癥研究中規定 RT-PCR 陽性為 CT 值 ≤30.5，這一點與輕癥研究中的 CT 值 ≤37 有所不同。

研究的主要終點結果顯示，出院時阿茲夫定組評分為 0.02±0.15，對照組評分為 0.11±0.31，兩組差異有統計學差異（P=0.024）。

而在核酸轉陰時間方面，與安慰劑組相比，阿茲夫定組核酸第一次轉陰時間（6.24 VS 7.94 天，P=0.002）和第二次核酸轉陰時間（7.73 VS 8.89 天，p=0.028）均顯著縮短。

圖源：參考資料 3

論文尚未正式發表，臨床應用該注意什么？

上述兩篇文章公布后，立刻引發了不少關注。研究在一定程度上展現出阿茲夫定的有效性，不過，依然有聲音指出了目前兩篇預印本論文中可能存在的不足。

首先，作為 III 期臨床研究，阿茲夫定納入的試驗人數相對較少，輕癥組僅有 281 人，中癥組有 172 人。相比之下，另一款同為 RdRp 抑制劑的國產新冠藥物最近公布頭對頭試驗中，研究就入組 822 人。

其次，阿茲夫定在輕癥患者的研究，實際上并未達到主要終點。在中癥患者研究的主要終點，產生顯著差異的評分精確到小數點后兩位（出院時阿茲夫定組評分為 0.02±0.15，對照組評分為 0.11±0.31），而研究參照的 WHO 臨床進展量表以整數進行評分，論文也暫未明確細化評分的標準；WHO 臨床量表最低分為 0，但按照論文方差患者評分中存在負數。

除此之外，作為預印本論文，兩篇文章都存在一些有待完善的細節。如感染者核酸轉陰時間，輕癥論文明確了天數為平均數，但中癥論文對此沒有作出詳細說明；再如，兩篇文章中對核酸陽性的判定標準也有所不同，中癥為 CT 值 ≤30.5，輕癥則為 CT 值 ≤37，但論文暫未對此給出說明。

2023 年 1 月 8 日，國家醫保局發布消息，阿茲夫定作為新冠治療藥品參與醫保藥品目錄談判成功。

「最近一周來看，阿茲夫定在臨床的應用還是比較多。」北大人民醫院藥劑科主管藥師夏雨說。作為有條件批準上市的處方藥，阿茲夫定說明書上適應癥針對的是「普通型新冠肺炎成年患者」。

「普通型這一概念依據的是第九版診療方案。」夏雨提到，在最新的第十版診療方案中，已經沒有了普通型的表述，分為輕型、中型、重型和危重型。「之前的普通型現在對照什么分型的患者，期待看到說明書也能盡快配套調整，為臨床用藥提供指導。」

圖源：用藥助手

而具體應用方面，夏雨表示，「不少醫院一般是針對老年人等高危人群，如果轉為重癥的風險比較高，有醫生會在輕癥或無癥狀的時候就使用阿茲夫定，還有一些醫院的 ICU 也會使用。」夏雨介紹，除了醫生主動開出處方外，還有一些已經通過種種渠道購得阿茲夫定的患者前來咨詢。「門診現在比較好開出來的就是阿茲夫定，一些線上藥店也有銷售，因此還有患者帶著藥來咨詢該怎么吃，這在一定程度上也倒逼醫生去主動學習。」

浙大一院之江急診科副主任劉志海則表示，目前他所在的醫院，阿茲夫定的應用較少。「從臨床的直接反饋來看，可能醫生們在使用時比較有顧慮。」

此前，中華醫學會呼吸病學分會候任主委、中日醫院副院長曹彬在分享「新冠感染藥物治療進展」時表示，「阿茲夫定作用機制不是特別清晰，臨床研究結果目前還沒有發表」，需要關注臨床證據鏈。

1 月 5 日，北京市藥學質量控制和改進中心針對阿茲夫定等新冠治療藥物發布用藥警訊。不建議妊娠期和哺乳期患者使用阿茲夫定，重度腎功能不全、中重度肝功能不全和胰腺炎病史患者謹慎使用，同時注明該藥物尚未對老年患者和兒童患者進行研究。

此外，還需注意與 P-gp 底物（如地高辛）、P-gp 抑制劑（如環孢素、克拉霉素、葡萄柚汁）和 P-gp 誘導劑（如利福平）等藥物的相互作用。

圖源：人民日報健康客戶端

此前 2022 年 12 月 19 日，河南省藥學會發布《阿茲夫定治療新型冠狀病毒肺炎河南藥學專家共識》，同樣不建議孕婦、哺乳期女性和兒童使用。

圖源：人民日報健康客戶端

夏雨同樣指出，阿茲夫定需要注意生殖毒性問題。「現在的研究依然不明確近期受孕是否有影響，醫生在臨床上也很難給出具體的建議，比如服用后 3 個月妊娠是否可以？6 個月呢？」

根據 2022 年 6 月國家藥品監督管理局藥品審評中心對阿茲夫定的申請上市技術審評報告，該藥物在遺傳毒性方面「Ames 試驗、CHL 染色體畸變試驗和體內小鼠微核試驗結果均為陽性」，這意味著阿茲夫定具有讓細胞內遺傳物質發生突變的能力，從而存在潛在的致癌性和致畸性；而在生殖毒性方面，阿茲夫定在大鼠與兔的試驗中顯示生育力下降的影響和胚胎發育的潛在風險。

而在上述阿茲夫定最近公布的研究論文中，入組標準也排除了試驗期間及試驗結束后 6 個月內的孕婦或處于哺乳期或可能有生育計劃的女性。

「在生殖毒性方面，目前我們還不清楚阿茲夫定的組織分布情況，是否會在精液中富集？會對卵子和精子產生怎樣的影響？這些問題都需要持續關注。」夏雨說。目前，阿茲夫定還有 5 項與新冠相關的研究已注冊，其中 2 項正在招募中。

「阿茲夫定是中國 1.1 類新藥，數據目前只有中國有。目前藥物相互作用還主要基于推測，臨床醫生很難判斷什么情況下加強監測，什么情況下停止使用，很多門診治療的患者對說明書的認知也有差異。」夏雨說。

「希望能盡快有更多研究數據公布，建立藥品數據庫和查詢工具，給臨床醫生提供更明確的用藥指導。」

致謝：本文經遺傳學博士、藥企研發科學家周葉斌專業審核