今年3月8日，全球首位接受豬心臟移植的患者在術(shù)后兩個月去世，當(dāng)時沒有發(fā)現(xiàn)明確的死亡原因。

5月4日《麻省理工科技評論》報道，移植專家稱那顆豬心臟攜帶了一種豬病毒，這有可能是導(dǎo)致患者病情惡化的原因。

圖丨technologyreview

“搖滾明星”兩個月后隕落

接受移植手術(shù)的是一位叫做大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）的57歲男性，他患有終末期心臟病，不符合人體心臟移植手術(shù)以及使用心臟輔助裝置的條件。于是，接受異種移植成了貝內(nèi)特活下去的唯一希望，根據(jù)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供的一份聲明，他在手術(shù)前一天說：“要么死，要么做移植手術(shù)。我想活下去。”

手術(shù)在今年1月7日進(jìn)行，用時7小時。術(shù)中提供心臟的豬來自于弗吉尼亞州的一家生物技術(shù)公司Revivicor，特別之處在于，該豬經(jīng)過多種基因編輯以避免排斥反應(yīng)。

幾天后，貝內(nèi)特就可以在床上坐起來了。手術(shù)醫(yī)生巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith）表示新心臟工作良好，就像個“搖滾明星”，這表明基因編輯動物的心臟可以在人體內(nèi)發(fā)揮作用并且沒有立即引起排斥反應(yīng)。

之后的幾周，移植心臟在貝內(nèi)特體內(nèi)工作得很好，沒有出現(xiàn)排斥現(xiàn)象。那段時間，貝內(nèi)特可以與家人共度時光、接受康復(fù)治療，還曾坐起來與理療師一起觀看了超級碗比賽，并常聊到想回家去照顧他的狗Lucky。

但術(shù)后40天左右，貝內(nèi)特的病情開始惡化，并最終在術(shù)后兩個月時去世。醫(yī)院發(fā)言人表示，沒有發(fā)現(xiàn)明確的死亡原因，研究人員計(jì)劃進(jìn)行詳細(xì)的分析并將結(jié)果公布。

術(shù)后的貝內(nèi)特 |UMSOM /Handout via REUTERS

豬心里藏了豬病毒

4月20日，在美國移植學(xué)會的網(wǎng)絡(luò)研討會上，手術(shù)醫(yī)生格里菲斯描述了發(fā)現(xiàn)豬病毒并與之抗?fàn)幍倪^程。

術(shù)后20天時，醫(yī)生在貝內(nèi)特的血液測試中發(fā)現(xiàn)了豬巨細(xì)胞病毒的跡象，但當(dāng)時數(shù)值很低，并且提供器官的豬不應(yīng)該攜帶病原體，因此醫(yī)生們認(rèn)為可能是檢驗(yàn)結(jié)果不準(zhǔn)確。到術(shù)后43天時，貝內(nèi)特狀態(tài)變差，呼吸困難且不愿與醫(yī)生對話。

這時，醫(yī)生們認(rèn)為貝內(nèi)特受到了感染，決定使用抗病毒藥物西多福韋，并輸入人免疫球蛋白抵抗感染。24小時后，貝內(nèi)特狀態(tài)好轉(zhuǎn)，但一周后再次惡化并不再有起色。

格里菲斯認(rèn)為，豬巨細(xì)胞病毒隨著豬心臟進(jìn)入了貝內(nèi)特體內(nèi)，隨后病毒感染加重并引發(fā)了患者體內(nèi)的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，這導(dǎo)致豬心臟水腫、纖維化，最終出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的心力衰竭。

豬病毒會帶來什么問題？

豬攜帶的病原體通過移植器官傳遞給人類，這一直是異種器官移植中受到關(guān)注的問題。

最令人擔(dān)心的情況是，豬病毒在患者體內(nèi)發(fā)生適應(yīng)性變化，然后傳播給醫(yī)生和護(hù)士，隨后引起大流行。

不過，針對貝內(nèi)特的情況，移植感染專家杰伊·菲什曼（Jay Fishman）認(rèn)為豬心臟中發(fā)現(xiàn)的這種巨細(xì)胞病毒不會感染人類細(xì)胞，不需要擔(dān)心人類之間的進(jìn)一步傳播。

問題在于豬巨細(xì)胞病毒可能損害移植器官和接受移植的患者。兩年前，曾有研究者報道，如果移植給狒狒的豬心臟攜帶病毒，狒狒術(shù)后幾周就會死亡，而不攜帶病毒的心臟可以維持半年以上。研究者認(rèn)為，豬心臟脫離豬的身體后，其內(nèi)的病毒不再受到豬免疫系統(tǒng)的壓制，而狒狒的免疫系統(tǒng)受到藥物抑制也無法發(fā)揮作用，因此病毒會大量復(fù)制。從理論上說，人類也可能發(fā)生類似情況。

避免豬攜帶病原體影響患者，需要嚴(yán)格的微生物監(jiān)測和報告、傳染性診斷分析的開發(fā)、移植源動物的繁殖和檢疫工作，包括對豬進(jìn)行檢測與挑選、控制繁殖條件、早期斷奶和胚胎移植等。

為貝內(nèi)特提供心臟的豬，似乎接受過鼻部的病毒檢測，結(jié)果為陰性。但這種病毒通常潛伏在豬體內(nèi)更深處，提示未來需要更嚴(yán)格的檢測。對此，提供豬的生物技術(shù)公司Revivicor拒絕發(fā)表評論。

是失敗，還是成功？

對于貝內(nèi)特去世的確切原因，現(xiàn)在下結(jié)論還為時過早。醫(yī)生們認(rèn)為還存在別的可能，比如治療中輸入的人免疫球蛋白也可能損害了豬心臟，因?yàn)楹髞淼臏y試顯示，這其中含有抗豬抗體。

發(fā)現(xiàn)豬病毒不一定完全是壞消息，因?yàn)椴《靖腥臼怯锌赡鼙活A(yù)防的，而移植排斥反應(yīng)是動物器官移植的最大障礙。困難主要在于豬與人類的基因差異很大，跨越物種的異種移植會導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫排斥反應(yīng)。

人體內(nèi)儲備著多種對抗外來異物的抗體，其中也包括抗豬抗體，在豬心臟進(jìn)入人體后幾分鐘到幾小時內(nèi)，這些抗體會與豬細(xì)胞上的抗原結(jié)合，激活一系列因子，迅速導(dǎo)致豬細(xì)胞損傷及血管破壞，豬心臟失去功能，最終移植失敗。這個過程也被稱為超急性異種移植排斥。

之后的數(shù)天至數(shù)周，人體內(nèi)的免疫細(xì)胞也會參與攻擊，直接導(dǎo)致豬細(xì)胞死亡及炎癥反應(yīng)（細(xì)胞異種移植排斥），其后還有更為長久的慢性排斥反應(yīng)。相對于人與人之間的同種異體移植，人體對豬器官的排斥反應(yīng)更加強(qiáng)烈。

這次為了避免排斥反應(yīng)，研究人員為豬敲除了導(dǎo)致人類排斥的基因，并添加了幫助人類免疫系統(tǒng)接受豬心臟的基因。貝內(nèi)特術(shù)后的檢查結(jié)果顯示，豬心臟基本沒有引起嚴(yán)重的排斥反應(yīng)。

也就是說，如果未來可以避免病毒感染，也許移植器官可以工作多年。這也許會推進(jìn)相關(guān)的研究，讓研究者們近期再次進(jìn)行豬器官移植的探索。

貝內(nèi)特手術(shù)中 |UMSOM /Handout via REUTERS

很多新的治療方式都經(jīng)歷過漫長的試驗(yàn)階段，對于最先嘗試新治療的患者來說，他們本人的生活可能不會發(fā)生巨大改變，但最終他們的貢獻(xiàn)也許將改變整個醫(yī)學(xué)發(fā)展方向。貝內(nèi)特提供的詳細(xì)資料，將提示我們距離緩解器官緊缺還有多遠(yuǎn)。

格里菲斯醫(yī)生稱貝內(nèi)特為勇敢的志愿者，并表示：“與世界上任何首例移植手術(shù)一樣，這次手術(shù)帶來了寶貴的見解，有望支持移植外科醫(yī)生改善手術(shù)預(yù)后，并可能幫助挽救未來患者的生命。”

貝內(nèi)特的兒子也希望父親的經(jīng)歷最終能幫助移植豬器官的患者延長生命：“我們希望這個故事可以成為希望的開始，而不是結(jié)束。”

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.technologyreview.com/2022/05/04/1051725/xenotransplant-patient-died-received-heart-infected-with-pig-virus/

[2]https://www.theguardian.com/us-news/2022/jan/10/maryland-pig-heart-transplant-human-medical-first

[3]https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef

[4]https://edition.cnn.com/2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html

[5]Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xenotransplantation: Current Status in Preclinical Research. Front Immunol. 2020;10:3060.

[6]Platt JL, Piedrahita JA, Cascalho M. Clinical xenotransplantation of the heart: At the watershed. J Heart Lung Transplant. 2020;39(8):758-760.

[7]Reichart B, L?ngin M, Radan J, et al. Pig-to-non-human primate heart transplantation: The final step toward clinical xenotransplantation? J Heart Lung Transplant. 2020;39(8):751-757.

[8]Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Xenotransplantation-the current status and prospects. Br Med Bull. 2018;125(1):5-14.

[9]https://www.bbc.com/news/health-58993696

[10]https://www.usatoday.com/story/news/health/2022/03/09/human-pig-heart-transplant-patient-dies/9437650002/

[11]https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html

關(guān)鍵詞： 排斥反應(yīng) 異種移植 格里菲斯